Найти
* Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
* Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
* Беременность и период грудного вскармливания.
* Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (препарат не исследовался в данной популяции пациентов).
* Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (препарат не исследовался в данной популяции пациентов).
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пролголимабом и в течение не менее 10 недель после введения последней инфузии пролголимаба.
Беременность
Данные о применении препарата пролголимаб у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния препарата пролголимаб на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в рамках доклинических исследований было показано, что блокада сигнальной системы PD-1/PD-L1 приводит к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели.
Известно, что человеческий иммуноглобулин IgGl способен проникать через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб (являющийся IgGl) может проникать от матери к развивающемуся плоду. Таким образом, не рекомендуется применение пролголимаба во время беременности, а также у женщин с сохранной репродуктивной функцией, не использующих надежных средств контрацепции, если клиническая польза не превышает возможные риски.
Период грудного вскармливания
Нет данных о секреции пролголимаба в грудное молоко. Известно, что антитела (в т.ч. IgGl) способны секретироваться в грудное молоко, следовательно, невозможно исключить риск для новорожденных детей и детей, находящихся на грудном вскармливании.
Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения применения пролголимаба следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии пролголимабом для женщины.
Если женщина принимает решение о лечении препаратом пролголимаб, ей следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на период лечения и в течение как минимум 10 недель после последней инфузии препарата пролголимаб.
Влияние на фертильность
Клинические данные о возможном влиянии препарата Фортека на репродуктивную функцию отсутствуют.
Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических условиях, так и в стационаре. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.
Препарат Фортека следует вводить внутривенно (в/в) в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
Рекомендованная доза препарата Фортека составляет:
* 1 мг/кг 1 раз в 2 недели при применении в режиме монотерапии у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой
Лечение препаратом Фортека должно проводиться до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжать лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Временная или полная отмена лечения
Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом пролголимаб описаны ниже (см. также раздел "Особые указания").
Таблица 1. Рекомендации по модификации введения препарата Фортека
----------------T---------------------T------------------------------¬¦ Нежелательная ¦ Степень тяжести по ¦ Модификация введения ¦¦ реакция ¦ NCI СТСАЕ ¦ ¦¦ ¦ V4.03 ¦ ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Иммуно- ¦2 степень тяжести¦Прекратить прием препарата допосредованный ¦пневмонита ¦исчезновения симптомов,¦¦пневмонит ¦ ¦положительной ¦¦ ¦ ¦рентгенологической динамики 覦 ¦ ¦купирования нежелательных¦¦ ¦ ¦реакций глюкокортикостероидам覦 +---------------------+------------------------------+¦ ¦3 или 4 степени¦Отмена препарата бе禦 ¦тяжести пневмонита¦возобновления ¦¦ ¦рецидивирующий ¦ ¦¦ ¦пневмонит 2 степени¦ ¦¦ ¦тяжести ¦ ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Иммуно- ¦2 или 3 степень¦Прекратить прием препарата допосредованный ¦тяжести диареи или¦исчезновения симптомов 覦колит ¦колита ¦купирования нежелательных¦¦ ¦ ¦реакций глюкокортикостероидам覦 +---------------------+------------------------------+¦ ¦4 степень тяжести¦Отмена препарат бе禦 ¦диареи или колита ¦возобновления ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Иммуно- ¦увеличение активности¦Прекратить прием препарата допосредованный ¦ACT или АЛТ до 2¦возвращения лабораторных¦¦гепатит ¦степени (от 3 до 5¦показателей к исходному уровню¦¦ ¦раз выше В ГН) ¦и купирования нежелательных¦¦ ¦увеличение ¦реакций глюкокортикостероидам覦 ¦концентрации общего¦ ¦¦ ¦билирубина до 2¦ ¦¦ ¦степени (от 1,5 до 3¦ ¦¦ ¦раз выше ВГН) ¦ ¦¦ +---------------------+------------------------------+¦ ¦увеличение активности¦Отмена препарата бе禦 ¦ACT или АЛТ > 3¦возобновления ¦¦ ¦степени (> 5 раз выше¦ ¦¦ ¦ВГН) или концентрации¦ ¦¦ ¦ОБ (> 3 раз выше ВГН)¦ ¦¦ ¦у пациентов с¦ ¦¦ ¦метастазами в печень,¦ ¦¦ ¦начавших лечение с¦ ¦¦ ¦умеренной (2)¦ ¦¦ ¦степенью повышения¦ ¦¦ ¦АЛТ или ACT, если¦ ¦¦ ¦повышение АЛТ или ACT¦ ¦¦ ¦> 50% относительно¦ ¦¦ ¦исходных значений¦ ¦¦ ¦сохраняется более 1¦ ¦¦ ¦недели ¦ ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Иммуно- ¦2 степень тяжести¦Прекратить прием препарата допосредованные ¦повышения уровня¦возвращения уровня креатининদнефрит и¦креатинина (креатинин¦к исходному уровню 覦почечная ¦сыворотки >1,5 до <3¦купирования нежелательных¦¦дисфункция ¦раз превышает ВГН) ¦реакций глюкокортикостероидам覦 +---------------------+------------------------------+¦ ¦>3 степень тяжести¦Отмена препарата бе禦 ¦повышения уровня¦возобновления ¦¦ ¦креатинина (креатинин¦ ¦¦ ¦сыворотки > 3 раз¦ ¦¦ ¦превышает ВГН) ¦ ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Иммуно- ¦Симптоматические ¦Прекратить прием препарата допосредованная ¦гипотиреоз, ¦исчезновения симптомов 覦эндокринопатия ¦гипертиреоз, ¦купирования нежелательных¦¦ ¦гипофизит 2 или 3¦реакций глюкокортикостероидам覦 ¦степени ¦(в случае необходимости снятия¦¦ ¦Недостаточность коры¦симптомов острого воспаления).¦¦ ¦надпочечников 2¦Прием препарата должен быть¦¦ ¦степени ¦продолжен в случае проведения¦¦ ¦Сахарный диабет с¦гормонозаместительной терапи覦 ¦гипергликемией 3¦вплоть до тех пор, пока есть¦¦ ¦степени ¦симптомы ¦¦ +---------------------+------------------------------+¦ ¦Гипотиреоз, ¦Отмена препарата бе禦 ¦гипертиреоз, ¦возобновления ¦¦ ¦гипофизит 4 степени¦ ¦¦ ¦тяжести ¦ ¦¦ ¦Недостаточность коры¦ ¦¦ ¦надпочечников 3 или 4¦ ¦¦ ¦степени тяжести ¦ ¦¦ ¦Сахарный диабет с¦ ¦¦ ¦гипергликемией 4¦ ¦¦ ¦степени тяжести¦ ¦¦ ¦(уровень глюкозы >250¦ ¦¦ ¦мг/дл или >13,9¦ ¦¦ ¦ммоль/л) или с¦ ¦¦ ¦кетоацидозом ¦ ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Иммуно- ¦Сыпь 3 степени¦Прекратить прием препарата допосредованная ¦тяжести ¦исчезновения симптомов 覦сыпь ¦ ¦купирования нежелательных¦¦ ¦ ¦реакций глюкокортикостероидам覦 +---------------------+------------------------------+¦ ¦Сыпь 4 степени¦Отмена препарата бе禦 ¦тяжести или¦возобновления ¦¦ ¦подтвержденный ¦ ¦¦ ¦синдром ¦ ¦¦ ¦Стивенса-Джонса или¦ ¦¦ ¦токсический ¦ ¦¦ ¦эпидермальный ¦ ¦¦ ¦некролиз ¦ ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Инфузионные ¦Реакции 3-4 степени¦Отмена препарата бе禦реакции ¦тяжести ¦возобновления ¦+---------------+---------------------+------------------------------+¦Прочие иммуно-¦3 степень тяжести¦Прекратить прием препарата допосредованные ¦(впервые возникшая) ¦исчезновения симптомов 覦нежелательные ¦ ¦купирования нежелательных¦¦реакции ¦ ¦реакций глюкокортикостероидам覦 +---------------------+------------------------------+¦ ¦4 степень тяжести ¦Отмена препарата бе禦 ¦Повторяющаяся 3-я¦возобновления ¦¦ ¦ степень тяжести ¦ ¦¦ ¦Иммуно-ассоциирован- ¦ ¦¦ ¦ ный энцефалит ¦ ¦¦ ¦Миокардит 3 степени¦ ¦¦ ¦тяжести ¦ ¦¦ ¦2 или 3 степень¦ ¦¦ ¦ тяжести при¦ ¦¦ ¦ сохранении реакций¦ ¦¦ ¦ несмотря на¦ ¦¦ ¦ приостановку ¦ ¦¦ ¦ лечения или при¦ ¦¦ ¦ невозможности ¦ ¦¦ ¦ снизить суточную¦ ¦¦ ¦ дозу ¦ ¦¦ ¦ глюкокортикостеро-¦ ¦¦ ¦ идов до¦ ¦¦ ¦ эквивалентной 10¦ ¦¦ ¦ мг преднизолона. ¦ ¦L---------------+---------------------+-------------------------------Примечание: степень токсичности соответствует классификации Национального
онкологического института США (NCI-CTCAE, версия 4).
Особые группы пациентов
Дети
Эффективность и безопасность препарата Фортека у детей младше 18 лет не установлена.
Данные отсутствуют.
Пожилые пациенты (>65 лет)
Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (>65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Лечение препаратом Фортека у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести не проводилось.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Лечение препаратом Фортека у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести не проводилось.
Приготовление и введение
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Перед введением концентрат во флаконе следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.
Препарат Фортека используют после разведения. Для этого необходимое количество препарата из флакона переносят в ёмкость для инфузий, содержащую стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или стерильный 5% раствор декстрозы. Концентрация препарата Фортека в приготовленном растворе должна составлять от 0,5 до 10 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий во избежание пенообразования
Препарат Фортека не содержит консерванты.
Приготовленный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно.
Препарат не должен вводиться параллельно с другими растворами и препаратами. Если перед введением препарата пациенту проводилась другая инфузия, для введения препарата Фортека должна быть приготовлена отдельная инфузионная система.
Начальную дозу препарата вводят в течение 60 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую и все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.
После приготовления раствора для инфузии
Препарат Фортека не содержит консерванты. Приготовленный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно. Если инфузионный раствор не был использован немедленно, приготовленный инфузионный раствор может храниться при комнатной температуре не более 24 часов. Приготовленный инфузионный раствор может также храниться при температуре от 2 град.C до 8 град.C, однако общее время от приготовления инфузионного раствора до завершения инфузии не должно превышать 24 часов. После хранения в холодных условиях флаконы с препаратом и/или приготовленный инфузионный необходимо нагреть до комнатной температуры перед использованием.
Безопасность пролголимаба оценивалась у 159 пациентов с распространенными солидными злокачественными новообразованиями, включая 144 пациента с распространенной меланомой, которые получали пролголимаб в режиме монотерапии в рамках клинического исследования II/III фазы N BCD-100-2/MIRACULUM. В эту таблицу также включены нежелательные лекарственные реакции, которые не были зарегистрированы как серьезные. Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Фортека. Нежелательные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (> 10%), частые (> 1%, < 10%), нечастые (> 0,1%, < 1%), редкие (> 0,01%, < 0,1%), очень редкие (> 0,001%, < 0,01%).
---------------------------T--------------T----------------------------------¬¦ Системно-органный класс ¦ Частота ¦ Побочные реакции ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны крови¦Очень частые ¦анемия, лимфопения ¦¦и лимфатической системы +--------------+----------------------------------+¦ ¦Частые ¦нейтропения, лимфоцитоз,¦¦ ¦ ¦моноцитоз, нейтрофилия,¦¦ ¦ ¦тромбоцитопения, лейкоцитоз,¦¦ ¦ ¦эозинофилия ¦¦ +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦базофилия, боль в лимфатическо즦 ¦ ¦узле, лейкопения, лимфаденопатия,¦¦ ¦ ¦тромбоцитоз, ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Инфекционные и¦Частые ¦пневмония ¦¦паразитарные заболевания ¦ ¦ ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Очень частые ¦гипертиреоз, гипотиреоз ¦¦эндокринной системы +--------------+----------------------------------+¦ ¦Частые ¦тиреоидит* ¦¦ +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦гиперпролактинемия ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Частые ¦головная боль ¦¦нервной системы +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦нарушение памяти, периферическая¦¦ ¦ ¦нейропатия, внутричерепно妦 ¦ ¦кровоизлияние ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Нечастые ¦увеит ¦¦органов зрения ¦ ¦ ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Частые ¦гипертензия6 ¦¦сосудов +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦гиперемия ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Частые ¦тахикардия ¦¦сердца +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦сердцебиение, фибрилляция¦¦ ¦ ¦предсердий, блокада левой ножк覦 ¦ ¦пучка Гиса, кардиомиопатия,¦¦ ¦ ¦синусовая тахикардия ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Частые ¦пневмонит, кашель ¦¦органов дыхательной+--------------+----------------------------------+¦системы, грудной клетки и¦Нечастые ¦отёк ротоглотки ¦¦средостения ¦ ¦ ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Частые ¦диарея, тошнота ¦¦желудочно-кишечного тракта+--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦гастрит, колит, полип толсто馦 ¦ ¦кишки, сухость во рту ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Нечастые ¦печеночная недостаточность ¦¦печени и желчевыводящих¦ ¦ ¦¦путей ¦ ¦ ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны почек¦Частые ¦протеинурия ¦¦и мочевыводящих путей +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦лейкоцитурия ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны кожи¦Частые ¦сыпь, зуд, витилиго, эритема ¦¦и подкожной клетчатки +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦гипергидроз, кожная¦¦ ¦ ¦гиперпигментация ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения со стороны¦Нечастые ¦артралгия, миалгия, миозит,¦¦мышечной, скелетной и¦ ¦костно-мышечная боль в грудно馦соединительной ткани ¦ ¦клетке ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Общие нарушения и реакции¦Частые ¦астения, повышение температуры¦¦в месте введения ¦ ¦тела ¦¦ +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦озноб, гриппоподобное заболевание,¦¦ ¦ ¦недомогание, периферический отек,¦¦ ¦ ¦генерализованный отек; ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Нарушения метаболизма и¦Частые ¦гипергликемия ¦¦питания +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦снижение аппетита,¦¦ ¦ ¦гипоальбуминемия, гиперкалиемия,¦¦ ¦ ¦гипернатриемия, гиперурикемия,¦¦ ¦ ¦гипоурикемия ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Лабораторные отклонения ¦Частые ¦повышение уровня щелочно馦 ¦ ¦фосфатазы в крови, повышени妦 ¦ ¦уровня амилазы, повышение уровня¦¦ ¦ ¦аланинаминотрансферазы, повышени妦 ¦ ¦уровня аспартатаминотрансферазы,¦¦ ¦ ¦повышение уровня тиреотропног ¦ ¦гормона в крови, повышение уровня¦¦ ¦ ¦лактатдегидрогеназы в крови,¦¦ ¦ ¦повышение уровня конъюгированног ¦ ¦билирубина, повышение уровня¦¦ ¦ ¦мочевины в крови, сокращения¦¦ ¦ ¦активированного частичног ¦ ¦тромбопластинового времени,¦¦ ¦ ¦повышение уровня¦¦ ¦ ¦гаммаглутамилтрансферазы, ¦¦ ¦ ¦повышение уровняфибриногена ⦦ ¦ ¦крови ¦¦ +--------------+----------------------------------+¦ ¦Нечастые ¦повышение международног ¦ ¦нормализованного отношения,¦¦ ¦ ¦повышение уровня печеночных¦¦ ¦ ¦ферментов, понижение уровня¦¦ ¦ ¦тиреотропного гормона в крови,¦¦ ¦ ¦повышение уровня трансаминазы,¦¦ ¦ ¦понижение уровня амилазы,¦¦ ¦ ¦понижение уровня креатинина ⦦ ¦ ¦крови, понижение уровня¦¦ ¦ ¦лактатдегидрогеназы в крови,¦¦ ¦ ¦понижение уровня мочевины в крови,¦¦ ¦ ¦увеличение активированног ¦ ¦частичного тромбопластиновог ¦ ¦времени ¦+--------------------------+--------------+----------------------------------+¦Доброкачественные, ¦Нечастые ¦кровотечение из опухолевого очага ¦¦злокачественные и¦ ¦ ¦¦неуточненные ¦ ¦ ¦¦новообразования (вкл.¦ ¦ ¦¦кисты и полипы) ¦ ¦ ¦L--------------------------+--------------+-----------------------------------а. Термин "тиреоидит" включает в себя такие понятия как аутоиммунный тиреоидит и тиреоидит; термин "миозит" также является составным термином и включает в себя такие понятия как аутоиммунный миозит и миозит.
б. Термин "гипертензия" является составным термином и включает в себя такие понятия как систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия и гипертензия.
в. Термин "пневмонит" является составным термином и включает в себя такие понятия как гиперчувствительный пневмонит, иммуноопосредованный пневмонит и пневмонит.
Ниже приведены нежелательные реакции, которые не отмечались у пациентов, получающих терапию препаратом Фортека, но отмечались при терапии другими препаратами того же класса, моноклональными антителами против PD-1 - пембролизумабом и ниволумабом. Учитывая одинаковый механизм действия, возможно возникновение описанных нежелательных реакций у пациентов, получающих терапию препаратом Фортека.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечастые: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень часто: гипотиреоидизм;
Часто: гипертиреоидизм;
Нечастые: гипофизит, недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм;
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: головокружение; вялость, дисгевзия;
Нечасто: эпилепсия;
Редкие: синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит, миелит, менингит (асептический), неврит, паралич малоберцового нерва;
Нарушения со стороны органов зрения
Частые: нечеткость зрения;
Нечастые: сухость глаз;
Редкие: синдром Фогта-Коянаги-Харада;
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечастые: перикардиальный выпот, перикардит;
Редкие: миокардит;
Нарушения со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Частые: одышка;
Нечастые: плевральный выпот;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: томатит, рвота, боль в животе, запор;
Нечастые: панкреатит, язвы желудочно-кишечного тракта, дуоденит;
Редкие: перфорация тонкого кишечника;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечастые: гепатит;
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые: инфузионные реакции, гиперчувствительность;
Редкие: анафилактическая реакция;
Нечастые: саркоидоз;
Редкие: отторжение трансплантата солидного органа;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: тяжелые кожные реакции, сухость кожи, лопеция;
Нечастые: многоформная эритема, псориаз, дерматит, акнеморфный дерматит, экзема, лихеноидный кератоз, изменение цвета волос;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз1, синдром Стивена-Джонсона1;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Частые: артрит, боль в конечностях;
Нечастые: теносиновит, рабдомиолиз, синдром Шегрена;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечастые: нефрит;
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частые: утомляемость;
Нарушение метаболизма и питания:
Частые: гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, дегидратация, гипогликемия;
Нечастые: сахарный диабет 1 типа;
Лабораторные отклонения
Очень частые: повышение креатинина, повышение активности липазы, гиперкальциемия, гипомагниемия;
Психические расстройства:
Частые: бессонница;
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (вкл. кисты и полипы)
Редкие: гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи);
Примечание
1 - Включая побочные реакции с летальным исходом.
Иммуногенность
Иммуногенность препарата Фортека изучалась в рамках клинического исследования 1 фазы BCD-100-1 и клинического исследования 2-3 фазы BCD-100-2/MIRACULUM у 136 пациентов. Исследование иммуногенности не выявило образования связывающих антител к препарату Фортека ни у одного из пациентов.
Лечение пациентов препаратом пролголимаб должно осуществляться только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Ввиду своего механизма действия пролголимаб может способствовать развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе тяжелых и с последующим летальным исходом. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение длительного периода, поскольку нежелательные реакции, обусловленные применением пролголимаба, могут развиться в любое время в ходе терапии или после ее отмены. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции, требуется провести тщательную оценку состояния пациента для подтверждения иммунного генеза HP и исключения других возможных причин ее развития.
Иммуноопосредованные нежелательные реакции купируются посредством модификации терапии (на основании предписанных для пролголимаба критериев модификации терапии), заместительной гормональной терапией (только по клиническим показаниям), кортикостероидами или другими лекарственными средствами. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции терапию пролголимабом следует приостановить или отменить.
Если для купирования нежелательного явления применялась иммуносупрессия кортикостероидами, отмену препарата по достижению улучшения состояния пациента следует производить с постепенным снижением дозы, длящимся как минимум 1 месяц. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению состояния пациента, либо к рецидиву нежелательной реакции. Если состояние пациента на фоне терапии кортикостероидами не улучшается либо ухудшается, необходимо назначение дополнительной терапии другими иммунодепрессантами системного действия.
Не следует возобновлять введение BCD-100 в период получения пациентом кортикостероидов, либо иных иммунодепрессантов в дозах, подавляющих иммунитет. Информация по отдельным нежелательным реакциям, описанным ниже, основана на анализе профиля безопасности пролголимаба при применении у 159 пациентов в рамках клинических исследований 1 и II-III фазы.
Иммуноопосредованные нежелательные реакции
У пациентов, получавших препарат Фортека, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Фортека, применения глюкокортикостероидов и/или симптоматической терапии. Возможно развитие иммуноопосредованных нежелательных реакций, затрагивающих более одной системы органов одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить иммунный генез и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Фортека и назначить глюкокортикостероиды (см. ниже). С момента улучшения до 1 степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы глюкокортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение, по меньшей мере, 1 месяца. У пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддаются контролю посредством применения глюкокортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление приема препарата Фортека возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы глюкокортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Фортека (см. "Способ применения и дозы" и "Побочное действие"),
Иммуноопосредованный пневмонит
У пациентов, получавших препарат Фортека, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита.
Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. К ним относятся изменения, выявляемые при рентгенологическим исследовании (например, очаговые затемнения по типу матового стекла, неоднородные инфильтраты), одышка и гипоксия. Должны быть исключены инфекционная этиология пневомнита, а также связанные с течением основного заболевания причины его развития Иммуноопосредованный пневмонит купируется посредством модификации терапии (на основании предписанных для пролголимаба критериев модификации терапии), кортикостероидами или другими лекарственными средствами (инфликсимаб, внутривенные иммуноглобулины, микофенолата мофетил).
Терапию глюкокортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Фортека при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Фортека при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. "Способ применения и дозы"),
Иммуноопосредованный колит
У пациентов, получавших препарат Фортека, сообщалось о случаях развития колита.
Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита. Иммуноопосредованный колит купируется посредством модификации терапии (на основании предписанных для пролголимаба критериев модификации терапии), кортикостероидами или другими лекарственными средствами (инфликсимаб).
Терапию глюкокортикостероидами назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Фортека при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и прием препарата Фортека полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. "Способ применения и дозы").
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У пациентов, получавших препарат Фортека, не сообщалось о случаях развития гипофизита. При этом известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию глюкокортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием препарата Фортека в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Фортека при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. "Способ применения и дозы"),
У пациентов, получавших препарат Фортека, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. При этом известно о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Фортека временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.
У пациентов, получавших препарат Фортека, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения глюкокортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Фортека при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. "Способ применения и дозы"), У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Фортека.
Иммуноопосредованные кожные реакции
У пациентов, получавших препарат Фортека, отмечались тяжелые формы сыпи и зуда. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами на предмет предполагаемых тяжелых нежелательных реакций со стороны кожных покровов, а также следует исключить другие причины. Иммуноопосредованные нежелательные реакции со стороны кожных покровов купируются посредством модификации терапии (на основании предписанных для пролголимаба критериев модификации терапии), кортикостероидами или другими лекарственными средствами (смягчающее средство для местного применения, пероральный антигистаминный препарат, агонисты рецепторов ГАМК, апрепитант или омализумаб). Применение препарата Фортека следует приостановить при кожных реакциях 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При кожных реакциях тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе 1- 2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы. Препарат Фортека следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.
Иммуноопосредованный гепатит
У пациентов, получавших препарат Фортека, не сообщалось о случаях развития гепатита. При этом известно о случаях развития гепатита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию глюкокортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1 -2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Фортека в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. "Способ применения и дозы"),
Иммуноопосредованный нефрит
У пациентов, получавших препарат Фортека, не сообщалось о случаях развития нефрита. При этом известно о случаях развития нефрита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию глюкокортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Фортека в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Фортека при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. "Способ применения и дозы").
Инфузионные реакции
В рамках клинического исследований препарата Фортека не сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций. При этом известно о случаях развития тяжелых инфузионных реакций при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека. При инфузионной реакции тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Фортека (см. "Способ применения и дозы"), У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Фортека под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
Препарат Фортека может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения препарата Фортека (см. "Побочное действие")
Потенциальное влияние других препаратов на воздействие препарата Фортека
Следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом Фортека, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Фортека. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакции.
Потенциальное влияние препарата Фортека на действие других лекарственных препаратов
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Фортека с другими лекарственным и препаратами не проводили. Поскольку Фортека выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.
Фармакодинамика:
Механизм действия
Пролголимаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgGl гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1.
PD-1 - это белковый рецептор - контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль- специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Клиническая эффективность
Эффективность препарата пролголимаб была изучена в рамках клинического исследования II/III фазы BCD-100-2/MIRACULUM у 126 пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой (включая пациентов с опухолями не кожной локализации). При медиане наблюдения 13,8 месяца (95% ДИ, 13,2-14,7) медиана общей выживаемости для пациентов, получавших пролголимаб в дозовом режиме 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, не была достигнута, 12-месячная общая выживаемость составила 74,60%. Медиана беспрогрессивной выживаемости составила 5,78 месяца для пациентов, получавших пролголимаб в дозовом режиме 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, 12-месячная беспрогрессивная выживаемость составила 41,27%. У пациентов, получавших пролголимаб в качестве терапии 1 линии, медиана беспрогрессивной выживаемости составила 8,67 месяца. Параметр общей частоты ответа достиг 38,10% (7,94% полных ответов + 30,16% частичных ответов), при этом у пациентов, получавших пролголимаб в качестве терапии 1 линии, параметр общей частоты ответа составил 47,83%, контроль над заболеванием был достигнут у 65,22 % пациентов.
Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства пролголимаба были изучены у 125 пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой, получавших препарат в дозовых режимах 1 мг/кг 1 раз в 2 недели или 3 мг/кг 1 раз в 3 недели.
Всасывание
Препарат Фортека вводится внутривенно, поэтому пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3,9 л; коэффициент вариации (CV): 88 %). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.
Выведение
Клиренс пролголимаба носит линейный характер при применении в дозовых режимах 1 мг/кг 1 раз в 2 недели или 3 мг/кг 1 раз в 3 недели. Клиренс пролголимаба после первого введения составляет примерно 0,5 л/сутки (CV: 67%); среднее значение конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет примерно 14 дней (CV: 96%) на фоне достижения равновесных концентраций.
Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител. Минимальные концентрации (Cmin) препарата как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг на протяжении многократных введений препарата не снижаются.
После первого введения максимальная концентрация препарата (Сmах) в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 35078 нг/мл, площадь под кривой (AUC0-336ч) - 5306962 нг/мл. Перед вторым введением минимальная концентрация препарата (Cmin) в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 9011 нг/мл.
После первого введения максимальная концентрация препарата (Сmах) в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 82924 нг/мл, площадь под кривой (AUC0-504ч) - 14952949 нг/мл. Перед вторым введением минимальная концентрация препарата (Cmin) в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 24411 нг/мл.
Линейностъ/нелинейиость
Фармакокинетика пролголимаба при применении в дозовых режимах 1 мг/кг каждые 2 недели и 3 мг/кг каждые 3 недели носит линейный, пропорциональный дозе характер, что свидетельствует о возможном насыщении мишень-опосредованного клиренса.